Clomid

Overzicht

Clomifeen (internationale niet-geproprieerde naam: clomiphene; vaak verhandeld als Clomid, Serophene en andere merknamen) is een selectieve oestrogeenreceptor modulator (SERM) die sinds de jaren 1960 klinisch wordt gebruikt om ovulatie te induceren bij vrouwen met anovulatie of oligo-ovulatie, met name bij het polycysteus ovariumsyndroom (PCOS). Clomifeen werkt primair door het blokkeren van oestrogeenreceptoren in de hypothalamus en daarmee het onderbreken van de negatieve terugkoppeling van oestrogeen op de hypothalamo-hypofyse-ovarium-as. Dit verhoogt de gonadotropine-afgifte (LH en FSH) en stimuleert follikelrijping en ovulatie.

Clomifeen wordt ook off-label gebruikt bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme of als onderdeel van post-cycle therapy (PCT) bij gebruikers van anabole androgenen om de endogene testosteronproductie te herstellen. In de sportcontext staat clomifeen op de lijst van verboden middelen van veel antidopingagentschappen wanneer het wordt gebruikt om testosteron te maskeren of de effecten van anabole steroïden te mitigeren.

Chemische Eigenschappen

Opmerking: clomifeen is technisch een mengsel van isomeren waarvan enclomifeen meestal de oestrogene antagonistische activiteit in de hypothalamus heeft, terwijl zuclomifeen ernstiger oestrogene agonistische activiteit in sommige weefsels kan vertonen.

Werkingsmechanisme

• Clomifeen is een selectieve oestrogeenreceptor modulator (SERM). Het bindt competitief aan oestrogeenreceptoren (ERα en ERβ) in verschillende weefsels.
• In de hypothalamus functioneert clomifeen overwegend als een oestrogeenreceptorantagonist. Door dit antagonisme blokkeert het de negatieve terugkoppeling van circulerend oestrogeen op de hypothalamus, wat resulteert in verhoogde pulsatie van gonadotropin-releasing hormone (GnRH).
• Verhoogde GnRH stimuleert de hypofysevoorkwab om meer follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) af te geven.
• Verhoogde FSH en LH stimuleren ovariumfollikelrijping bij vrouwen en kunnen spermatogenese en testosteronproductie op gang brengen bij mannen met centrale onderdrukking.
• Clomifeen heeft zowel anti-oestrogene als partiële oestrogene effecten afhankelijk van het weefsel (weefselselectiviteit). In de baarmoederhals en endometrium kan clomifeen bij sommige patiënten leiden tot nadelige effecten zoals verminderde cervicale slijmsecretie of een dunner endometrium, wat de implantatiekansen kan beïnvloeden.
• Farmacokinetiek: Orale bio­beschikbaarheid is goed; clomifeen heeft een lange halfwaardetijd (bij de mengselisomeren variërend) — de eliminatie kan dagen tot meerdere weken duren, wat relevant is voor cumulatie en residuale effecten na stoppen.

Medische Informatie

Indicaties:

• Primair: Inductie van ovulatie bij vrouwen met anovulatie of oligo-ovulatie die wens hebben om zwanger te worden, met intacte hypofyse-ovarium-as en patente eileiders.
• Off-label: Behandeling van mannelijke hypogonadale stoornissen (met name hypogonadotroop hypogonadisme), verbetering van spermatogenese; herstel van endogene gonadale functie na blootstelling aan exogene androgenen; follikelstimulatie in bepaalde fertiliteitsprotocollen.

Contra-indicaties:

• Zwangerschap (clomifeen kan teratogeen zijn en mag niet worden gebruikt tijdens bestaande zwangerschap).
• Onverklaarde baarmoederbloeding.
• Leverziekte of leverfunctiestoornis (gezien metabolisatie in de lever).
• Ovariumcysten behalve functionele cysten als gevolg van anovulatie.
• Onbehandelde schildklieraandoeningen of hyperprolactinemie (moeten worden uitgesloten/gezondheidsproblemen gecorrigeerd).

Dosering (voor vrouwen met ovulatoire inductie, voorbeeld):

• Meest gebruikte schema: 50 mg per dag oraal gedurende 5 dagen, meestal startend op dag 2–5 van de menstruatiecyclus.
• Indien geen ovulatie: kan dosis verhoogd worden naar 100 mg per dag (of 150 mg bij uitzondering), of cycli herhaald worden; beperkte evidence voor dosis boven 100–150 mg/dag.
• Maximaal aanbevolen aantal behandelde cycli: vaak 6 cycli zonder succesvolle conceptie vanwege afnemende respons en verhoogde risico’s (afhankelijk van richtlijnen en klinische beoordeling).

Monitoring:

• Bepaling van ovulatie door middel van serum progesteron, transvaginale echografie van follikels, of LH-urine-snellingskits.
• Controle van bijwerkingen, leverfunctie indien klinisch geïndiceerd, en beoordeling van ovariumhyperstimulatiesyndroom (OHSS) risicosymptomen.
• Bij herhaald gebruik monitoring van bloedingen, endometriumdikte en follikelontwikkeling.

Effectiviteit:

• Clomifeen induceert ovulatie in 60–85% van de behandelde vrouwen met anovulatie, maar zwangerschapscijfers liggen meestal lager (ongeveer 30–40% cumulatief over meerdere cycli), afhankelijk van leeftijd en andere factoren.

Veiligheidsprofiel

Bijwerkingen (veelvoorkomend tot minder vaak):

• Vasomotorische symptomen: opvliegers, nachtelijk zweten.
• Maag-darm: misselijkheid, maagklachten.
• Neurologisch: hoofdpijn, duizeligheid.
• Visuele symptomen: tijdelijke wazigheid, scintillerende scotomen of andere visuele stoornissen (zeldzaam maar reden tot onmiddellijke stopzetting).
• Gynaecologisch: borstgevoeligheid, onregelmatige vaginale bloedingen, dunner endometrium bij sommige patiënten.
• Psychiatrisch: stemmingsveranderingen, depressieve symptomen (zeldzaam).
• Verminderde cervicale mucus wat bevruchting kan beïnvloeden.

Serieuze risico’s:

• Ovariumhyperstimulatiesyndroom (OHSS): relatief zeldzaam bij clomifeen in vergelijking met gonadotropine-geïnduceerde stimulatie, maar kan mild tot ernstig zijn; symptomen omvatten pijnlijke, vergrote ovaria, ascites, hypovolemie en trombose in ernstige gevallen.
• Multipariteit: verhoogde kans op multiple zwangerschappen (voornamelijk tweelingen; vaker dan spontane populatie).
• Verminderde visus: dosis- of duur-gerelateerde visuele veranderingen die doorgaans reversibel zijn na stoppen, maar waarnemen vereist onmiddellijke medische evaluatie.
• Langetermijneffecten: historische discussie over verhoogd risico op eierstokkanker na langdurig gebruik, maar groot epidemiologisch bewijs is inconsistent; wel voorzichtigheid bij langdurige of herhaalde behandelingen.

Interacties:

• Interacties met andere geneesmiddelen die oestrogene pathways beïnvloeden of clomifeenmetabolisme veranderen (CYP-enzymen) moeten in acht worden genomen.
• Gelijktijdige behandeling met bijvoorbeeld tamoxifeen of andere SERMs vereist medische evaluatie.

Zwangerschap en borstvoeding:

• Clomifeen mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap. Vóór aanvang moet zwangerschap worden uitgesloten.
• Bij zwangerschap veroorzaakt door clomifeen is er geen solide bewijs voor sterke teratogeniciteit, maar gebruik is onaanvaardbaar zodra zwangerschap is vastgesteld.
• Over clomifeen tijdens borstvoeding is aanvullende voorzichtigheid nodig; het kan het prolactineniveau beïnvloeden en voldoende veiligheid is niet aangetoond.

Specifieke adviespunten voor mannen:

• Clomifeen kan de LH- en FSH-productie verhogen door hypothalamisch antagonisme op oestrogeenreceptoren, wat kan leiden tot hogere endogene testosteronspiegels en soms verbetering van spermakwaliteit.
• Doseringsvoorstellen voor mannen variëren (bijv. 25–50 mg om de dag of dagelijks), en behandeling moet onder endocrinologische supervisie plaatsvinden met monitoring van testosteron, LH, FSH en sperma-analyse.
• Clomifeen is geen substituut voor testosterontherapie bij primaire testiculaire insufficiëntie.

Overdosering:

• Acute overdosering kan leiden tot intensere bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, duizeligheid en visusproblemen; ondersteunende zorg en symptomatische behandeling aangewezen.
• Langdurige hoge dosis gebruik vergroot risico op OHSS en visuele stoornissen.

Juridische Status

• Wereldwijd is clomifeen een op recept verkrijgbaar geneesmiddel; het is gereguleerd als Rx-product in de meeste landen (VS, EU, UK, Canada, Australië etc.). Vrije verkoop zonder recept is niet toegestaan.
• In veel landen is clomifeen opgenomen in nationale lijsten van voorgeschreven geneesmiddelen voor de behandeling van anovulatie en gerelateerde indicaties.
• Sport en antidoping: Clomifeen staat op de geantidopinglijst van de World Anti-Doping Agency (WADA) als een verboden stof bij competitie. Het gebruik ervan door atleten kan leiden tot schorsing en sancties indien gedetecteerd in dopingcontroles.
• Off-label gebruik (bijvoorbeeld bij mannen voor fertiliteit of bij herstel na anabole steroïden) kan medisch verantwoord zijn, maar valt onder klinische discretie en lokale regelgeving en vereist doorgaans specialistische supervisie.
• Fabricage, distributie en medische toepassing vallen onder strikte farmaceutische regelgeving; kwaliteitscontrole en farmacovigilantie zijn noodzakelijk om bijwerkingen en misbruik te monitoren.

Opmerking over verkrijgbaarheid en voorbereiding:

• Er bestaan generieke en merkgeneesmiddelen; de handelsnamen en beschikbaarheid variëren per land.
• Illegale of ongereguleerde bronnen (internet, zwarte markt) vormen risico’s betreffende zuiverheid, dosering en veiligheid en dienen te worden vermeden. Gebruik van clomifeen dient altijd voorgeschreven en gevolgd te worden door geautoriseerde gezondheidsprofessionals.

Conclusie:
Clomifeen is een lang gevestigde SERM met een duidelijk gedefinieerde rol in de behandeling van anovulatie en een bijkomende positie in bepaalde mannelijke hypogonadale omstandigheden. Het voordeel van clomifeen ligt in zijn vermogen om ovulatie te stimuleren zonder injectieuze gonadotropinen, maar het gebruik vereist zorgvuldige patiëntselectie, dosisaanpassing en monitoring vanwege mogelijke bijwerkingen zoals OHSS en visuele stoornissen. Juridisch en sportief gebruik is gereguleerd; medisch gebruik moet plaatsvinden onder supervisie van een arts.