Aromasin

Overzicht

Exemestaan (handelsnaam Aromasin) is een synthetisch, steroidachtig aromataseremmer dat routinematig wordt gebruikt bij de behandeling van hormoonreceptor-positieve (ER+) borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Het behoort tot de klasse van irreversibele (suicide) aromataseremmers en werkt door de aromatase-enzymconversie van androgene precursors naar oestrogenen permanent te blokkeren. Door de ernstige daling van circulerende oestrogeenniveaus vermindert exemestaan de oestrogeen-afhankelijke stimulatie van bepaalde borstkankercellen. Klinisch wordt het gebruikt als adjuvante therapie en bij recidief of metastatische ziekte.

Belangrijkste feiten in het kort:

• Generieke naam: exemestaan
• Handelsnaam: Aromasin (veelvoorkomend)
• Therapeutische klasse: aromatase (CYP19A1) irreversibele remmer
• Indicatie: ER+/PR+ borstkanker bij postmenopauzale vrouwen (adjuvant en metastatisch)
• Toediening: oraal, gewoonlijk 25 mg eenmaal daags

Chemische Eigenschappen

Exemestaan is chemisch gezien een geëngineerde androstaanderivaat. Hieronder staan de relevante chemische en fysico‑chemische eigenschappen samengevat.

• Chemische naam (IUPAC): 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-on-een derivaat (meestal aangegeven als 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-on)
• Moleculaire formule: C20H24O2
• Molecuulgewicht: ongeveer 296,40 g·mol−1
• Structuurklasse: steroidale (androstaan) derivaat — analoog van androsteendion / androstenedione
• Oplosbaarheid: slecht wateroplosbaar, lipofiel karakter
• Chirale centra: ja (steroïde kern bepaalt stereochemie)
• Fysische verschijning: vaste stof (tabletvorm voor oraal gebruik)

Tabel: samenvatting chemische eigenschappen

Opmerking: De exacte IUPAC‑notatie en stereochemie kunnen in gespecialiseerde chemische databanken worden geraadpleegd voor structurele details.

Werkingsmechanisme

Exemestaan is een irreversibele, of 'suicide', aromataseremmer. Het werkt primair via de volgende stappen:

• Binding aan aromatase (CYP19A1): exemestaan bindt aan het enzym aromatase, dat verantwoordelijk is voor de omzetting van androgeenvoorlopers (androsteendion en testosteron) naar oestrogenen (estrone en estradiol).
• Enzymatische omzetting en covalente modificatie: doordat exemestaan een androgeenachtig substraat is, wordt het deels door aromatase omgezet. Dit leidt tot een covalente binding of permanente inactivatie van het enzymactive site — het enzym kan daarna niet meer oestrogeen synthetiseren.
• Onomkeerbare remming: de covalente modificatie leidt tot blijvende verlies van enzymactiviteit; nieuwe aromatase-eiwitten moeten gesynthetiseerd worden om functie te herstellen.
• Systemische effect: langdurige vermindering van circulerende oestrogeenwaarden (vooral estradiol en estron), wat bij postmenopauzale patiënten leidt tot remming van oestrogeen-afhankelijke tumorgroei.

Kenmerken van het mechanisme:

• Steroïdale mimetica van natuurlijke aromatase-substraten.
• Verschil met niet-steroïdale aromataseremmers (zoals anastrozol, letrozol) die reversibel de aromatase remmen via competitieve interactie.
• Door irreversibele inactivatie zijn de farmacodynamische effecten langdurig (herstel afhankelijk van eiwitsynthese).

Medische Informatie

Indicaties en klinisch gebruik:

• Adjuvante behandeling van hormoonreceptor-positieve borstkanker bij postmenopauzale vrouwen, vaak na 2–3 jaar tamoxifen of als alternatief in de eerste lijn.
• Behandeling van gevorderde of metastatische hormoonreceptor-positieve borstkanker.
• Kan worden ingezet in sequentiële hormoontherapie‑strategieën (bv. tamoxifen gevolgd door aromataseremmer).
• Niet geïndiceerd voor gebruik bij premenopauzale vrouwen tenzij in combinatie met ovary suppressie.

Dosering en toediening:

• Standaarddosis: 25 mg, eenmaal daags oraal, bij voorkeur steeds op hetzelfde moment.
• Duur: afhankelijk van klinische context (adjuvant vaak meerdere jaren; individuele behandelplannen variëren).
• Noodzaak monitoring: botdichtheid (DEXA), lipidenprofiel en klinische bijwerkingen.

Farmacokinetiek (kernpunten):

• Absorptie: goed en snel na orale toediening; Tmax typisch binnen enkele uren.
• Distributie: lipofiel, bindt aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: uitgebreid hepatisch gemetaboliseerd; belangrijke metabool is 17‑hydroxy‑exemestaan dat enige activiteit kan hebben. CYP3A4 speelt een rol in het metabolisme, hoewel meerdere enzymen betrokken zijn.
• Eliminatie: via urine en feces van metabolieten.
• Halfwaardetijd: klinische effectieve halfwaardetijd wordt geschat op ongeveer 24 uur, wat eenmaal daagse dosering ondersteunt (variaties gerapporteerd).

Klinische effectiviteit:

• Verlaagde recidiefkans en verbetering van ziektevrije overleving in comparatieve studies bij postmenopauzale patiënten met ER+ borstkanker.
• Auch gebruikt bij patiënten met ziekteremming in metastatische settings.

Off‑label gebruik:

• Sommige bodybuilders en atleten gebruiken aromataseremmers zoals exemestaan off‑label om aromatisering van exogene anabole androgenen te beperken en zodoende oestrogene bijwerkingen (bv. gynecomastie, vochtretentie) te voorkomen. Dergelijk gebruik is niet goedgekeurd, kan risico’s met zich meebrengen en wordt in medische literatuur niet aanbevolen zonder toezicht.

Veiligheidsprofiel

Bijwerkingen (meest voorkomend en klinisch relevant):

• Vasomotorische klachten: opvliegers, nachtelijk zweten
• Musculoskeletale klachten: gewrichtspijn (artralgie), spierpijn (myalgie), stijve gewrichten
• Botgezondheid: verhoogd risico op botverlies en osteoporose door langdurige oestrogeendaling; verhoogd fractuurrisico mogelijk
• Metabole effecten: veranderingen in lipidenprofiel (mogelijk verhoogde LDL), vermoeidheid
• Gastro-intestinaal: misselijkheid, buikpijn (minder frequent)
• Psychologisch: stemmingsveranderingen, depressieve symptomen kunnen voorkomen
• Zelden: leverfunctiestoornissen, allergische reacties

Contra-indicaties en waarschuwingen:

• Zwangerschap en borstvoeding: contra-indicatie (teratogeen risico en onderbreking van zwangerschapstablet vereist). Exemestaan is gecontra-indiceerd bij vrouwen die nog vruchtbaar kunnen zijn; indien nodig, zwangerschapspreventie moet worden toegepast.
• Pre-menopauzale vrouwen: meestal niet effectief tenzij gecombineerd met onderdrukking van ovariumfunctie (bv. chirurgische ovariectomie of GnRH-agonisten).
• Botdichtheid: vooraf en periodiek controleren via DEXA bij langdurig gebruik; overweeg calcium- en vitamine D-suppletie en/of bisfosfonaatbehandeling indien indicatie.

Interacties:

• Medicatie die CYP3A4 beïnvloedt kan de plasmaconcentraties van exemestaan veranderen — sterkere CYP3A4-inductoren kunnen de werking verminderen; remmers kunnen blootstelling verhogen. Controleer gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen en kruidenpreparaten.
• Gelijktijdig gebruik van oestrogene preparaten vermindert de werkzaamheid en wordt afgeraden.
• Monitor voor farmacodynamische interacties die botmetabolisme en lipidenniveaus beïnvloeden.

Overdosis en acute toxiciteit:

• Er zijn beperkte gerapporteerde gevallen van overdosis; ondersteunende therapie en symptomatische behandeling zijn meestal geïndiceerd. Medische beoordeling en monitoring van lever- en hematologische parameters wordt aanbevolen.

Speciale populaties:

• Ouderen: geen bewijs dat standaarddosis aangepast moet worden louter op leeftijd; comorbiditeiten en interacties dienen te worden beschouwd.
• Nier- of leverinsufficiëntie: voorzichtigheid bij ernstige hepatische aandoeningen; dosisaanpassing kan nodig zijn afhankelijk van ernst en farmacokinetische evaluatie.

Juridische Status

Regelgeving en beschikbaarheid:

• Exemestaan (Aromasin) is in de meeste landen een voorschriftplichtig medicament (Rx-only). Het vereist medische indicatie, recept en monitoring.
• Autorisaties: door gezondheidsautoriteiten zoals de Amerikaanse FDA en het Europese EMA is exemestaan goedgekeurd voor behandeling van bepaalde vormen van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen (goedkeuringen verleend rond eind jaren 1990 / begin 2000). Lokale registraties en indicatiereeksen kunnen per land variëren.
• Off‑label gebruik: gebruik buiten de goedgekeurde indicaties (zoals bij premenopauzale vrouwen zonder ovariumonderdrukking of voor performance‑enhancing doeleinden) is off‑label en valt onder verantwoordelijkheid van de voorschrijvende arts en lokale regelgeving.

Controverse en doping:

• In de context van sport wordt exemestaan soms misbruikt om de oestrogene bijwerkingen van anabole steroïden te onderdrukken. Dergelijk gebruik is verboden volgens de meeste antidopingorganisaties (WADA), en kan leiden tot positieve testresultaten voor verboden middelen of verboden medicatiegebruik zonder medische vrijstelling.

Handel en productinformatie:

• Handelsnaam Aromasin is veelvuldig op de markt; generieke exemestaan is beschikbaar in landen waar patenten vervallen zijn. Farmaceutische kwaliteit en samenstelling (excipiënten) kunnen per fabrikant verschillen.

Juridische overwegingen voor patiënt en gebruiker:

• Receptplichtig: heeft medisch toezicht en follow‑up nodig.
• Documentatie en therapietrouw: patiënten dienen geïnformeerd te worden over risico’s voor botgezondheid en andere bijwerkingen en moeten toegang hebben tot monitoring (DEXA, laboratoriumonderzoek).
• Medische vrijstellingen en antidopingregels: sporters moeten zich bewust zijn van de verboden status in competitieve settings.

Samenvattend is exemestaan (Aromasin) een effectief en klinisch belangrijk irreversibel aromataseremmend middel voor de behandeling van hormonale borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Het vergt goede klinische afwegingen met betrekking tot risico’s voor botgezondheid, metabolische veranderingen en interacties met andere geneesmiddelen. Gebruik buiten de goedgekeurde indicaties of zonder medisch toezicht wordt niet aanbevolen vanwege potentiële schade en juridische implicaties.